Confessions On A Dance Floor, Confessions Tour e adoção

Em Novembro de 2005 Madonna lançou o seu novo disco, Confessions on a Dance Floor, que, segundo a crítica, é um dos melhores álbuns de sua carreira. O álbum estreou em #1 em 41 países, tornando-se o disco que estreou em #1 em mais países em toda a história. Confessions On A Dance Floor vendeu mais de 10 milhões de cópias no mundo. O disco acabou por vazar na internet antes de seu lançamento oficial, o que deixou a cantora descontente. O álbum, de estilo marcadamente eletrônico com influências de house e disco, foi produzido por nomes como os suecos Bloodshy & Avant, Mirwais e principalmente por Stuart Price, além da própria Madonna. O primeiro single e faixa de abertura do disco, Hung Up, contém "samples" da canção Gimme Gimme Gimme dos ABBA, tendo tido a sua primeira apresentação internacional a 3 de Novembro de 2005 no MTV Europe Music Awards em Lisboa. Hung Up ficou em #1 em 47 países, tornando-se a música que ficou em #1 em mais países na história, quebrando o recorde dos Beatles. Em Março de 2006 foi lançado o segundo single do álbum, "Sorry". Seguiu-se "Get Together" em Junho, e "Jump", no Outono de 2006.
Em 2006, Madonna iniciou a turnê mundial "The Confessions Tour" na qual interpretrou temas do seu mais recente disco e clássicos retrabalhados recebendo um toque "disco". É considerada, pelos críticos, a melhor turnê da Madonna desde a histórica Blond Ambition. A turnê começou no dia 21 de Maio em Los Angeles, passando por outras cidades da América do Norte e pela Europa, antes de terminar no Japão. O estilista francês Jean-Paul Gaultier desenhou os figurinos que a artista e os dançarinos usaram nos espectáculos, segmentados em quatro blocos: "Equestre", "Acústico", "Oriente Médio" e "Disco". A turnê veio a ser a de maior sucesso de uma artista feminina, com arrecadação recorde de US$ 200.000.000,00 e um público de 1.808.957 de pessoas, até então, a turnê feminina mais rentável era a Farewell Tour de Cher, que durou três anos e rendeu cerca de 192 milhões de dólares em 273 shows. Madonna ainda não havia terminado sua tour de quatro meses e 60 shows, mas já havia ultrapassado a marca anterior, lucrando cerca de 193 milhões de dólares até aquele momento e tendo sido vista por 1.2 milhão de pessoas.
Ainda em 2006, Madonna entrou para o Guinness como a cantora mais bem paga do mundo por ter ficado 150 milhões de dólares mais rica em 2005.
Madonna empresta também a sua voz à personagem da Princesa Selenia no filme de animação Arthur and the Minimoys, do realizador Luc Besson, que estreou nos cinemas em finais de 2005.
A 10 de Outubro de 2006 Madonna iniciou o processo legal de adoção de David Banda, um menino natural do Malawi (nascido a 24 de Setembro de 2005) que conheceu durante uma visita ao país. A criança saiu do Malawi a 18 de Outubro de 2006 com destino à residência de Madonna em Londres.
O DVD The Confessions Tour foi lançado mundialmente no dia 29 de janeiro de 2007. O DVD inclui o show completo da turnê e um CD com algumas canções em versão ao vivo. O DVD atingiu o primeiro lugar nas paradas de países como Itália, México, China, Rússia, França, Portugal e Brasil.
Em fevereiro de 2007, Madonna foi garota-propaganda da marca sueca de roupas H&M, em uma campanha internacional milionária, onde é lançada uma linha exclusiva de roupas e acessórios desenhados por ela mesma, chamada "M by Madonna". Fotografada por Steven Klein, a campanha teve lançamento comercial a partir de março de 2007. A Linha de Roupas "M" by Madonna bateu recorde de vendas, 15 Milhões na primeira semana de Lançamento.
Além disso, a cantora recebeu um Grammy de Melhor Álbum Dance/Eletrônico por "Confessions On A Dance Floor".
Em Março de 2007, Madonna foi garota-propaganda milionária de um projeto arquitetônico de luxo na baía de Tóquio, cujo nome é Brillia Mare Ariake. As fotos da campanha e os comerciais de TV foram feitos por Steven Klein.
Madonna lançou a música Hey You em 2007 como sua colaboração para o evento músical Live Earth que visa conscientizar o mundo sobre a pobreza e o aquecimento global. Seu download ficou disponível temporáriamente no site oficial do concerto, tendo mais de 1 milhão de acessos apenas para baixar a música.
No dia 15 de junho de 2007, a revista Forbes publicou sua lista anual sobre as celebridades mais poderosas do mundo. A lista é mensurada considerando a popularidade do artista nos meios de comunicaçao e o faturamento anual do mesmo. Madonna surge em 2º lugar devido ao faturamento de 200 milhões de dólares com sua última tournê Confessions Tour e por ocupar o primeiro lugar em noticias da internet, Madonna apenas fica atrás de Oprah Winfrey, A lista inclui outros nomes da música, casos de Elton John (7º), Jay-Z (9º), Bon Jovi (18º), Celine Dion (20ª), U2 (22º) ou 50 Cent (32º), somente.
Em Julho de 2007, a cantora rouba a cena no evento Live Earth cantando Hey You, Ray Of Light, La Isla Bonita e Hung Up. Madonna domina a mídia aparecendo em várias revistas e jornais que não deixam de elogiar a boa forma e o pique da Rainha do Pop.
Após muita especulação, no dia 16 de Outubro a cantora assina com a Live Nation, deixando de lado a Warner Music. A Live Nation empresa, expert em turnês e eventos ao vivo, criou uma gravadora para abrigar o mega conglomerado multimídia que é Madonna. O novo contrato tem duração de 10 anos e inclui a exploração sem limites da marca Madonna. O valor do contrato é estimado em 120 milhões de dólares. Madonna também detem ações da Live Nation como sócia marjoritária.
Em 2008, Madonna recebeu mais um Grammy. Dessa vez de Melhor Performance em Vídeo Longo por "The Confessions Tour".
Em Fevereiro de 2008, A Imagem de Madonna é usada na Campanha da "SunSilk" (Unilever) uma linha de produtos para cabelos. Madonna ficou 15 milhões de dólares mais rica sem trabalho algum, apenas emprestando sua imagem em cenas de arquivos em fotos e por um trechinho da música de "Ray of Light", que foram usadas mundialmente na campanha dos produtos de cabelos.
Depois de dirigir o comercial de TV da H&M, Madonna também decidiu dirigir seu primeiro curta-metragem, entitulado "Filth and Wisdom", o curta conta com atuações de Elliot Levey e Richard E.Grant